Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки

Рак по́чки — злокачественная опухоль почки, которая чаще всего представляет собой карциному и развивается либо из эпителия проксимальных канальцев и собирательных трубочек (почечноклеточный рак, ПКР), либо из эпителия чашечно-лоханочной системы (переходноклеточный рак).

Почечноклеточный рак представляет собой ведущую разновидность злокачественных опухолей, локализующихся в почке (хотя метастазы почечноклеточного рака могут поражать другие органы). У взрослых доля почечноклеточного рака среди первичных злокачественных опухолей почки составляет 80—85 %. По другим сведениям, на почечно-клеточный рак приходится примерно 90 % всех злокачественных опухолей почки.

История изучения

Первое описание расположенной в почке раковой опухоли дал немецкий врач Даниил Зеннерт, который практиковал в Виттенберге и поместил это описание в своей книге Practicae Medicinae (опубликована в 1613 году). Однако признание современников получило лишь описание, данное французским врачом Г. Мирилом, который в 1810 году описал случай заболевания раком почки, выявленного у 35-летней беременной женщины Франсуазы Левелли.

В 1826 году Г. Кёниг опубликовал первый вариант классификации опухолей почки; этот вариант был основан на данных макроскопической морфологии и предусматривал подразделение опухолей почки на четыре группы: скиррозные, стеатоматозные, фунгоидные и медуллярные. В 1855 году Ш. Ф. Робин установил, что рак почки развивается из эпителия почечных канальцев. Наконец, в 1883 году немецкий врач-патолог Пауль Гравиц дал классическое описание почечно-клеточного рака под названием «гипернефрома», хотя в понимании его происхождения сделал шаг назад (считая, что опухоли почки берут начало из остатков ткани надпочечников). На данный момент термины "гипернефрома" или "гипернефроидный рак" не актуальны.

Эпидемиология

В мире ежегодно заболевает и погибает от почечноклеточного рака приблизительно 250 тыс. и 100 тыс. человек соответственно. В 2008 году в России было зарегистрировано 17 563 новых случаев почечноклеточного рака и 8 370 человек умерло вследствие прогрессирования заболевания. В 2010 году число новых случаев заболевания раком почки в России возросло до 18 723. В 2011 году в России из 522 410 впервые выявленных онкологических больных диагноз рака почки был поставлен 19 657 (2,64 %) из них, в том числе 10 872 мужчинам и 8 785 женщинам; в том же году от рака почки в России умер уже 8 561 пациент. В 2013 году число зарегистрированных в России новых случаев заболевания почечноклеточным раком возросло до 20 892.

В мировой структуре злокачественных новообразований доля почечно-клеточного рака в 2008 году занимала 2—3 %. По данным на тот же год, в России почечно-клеточный рак составлял приблизительно 4,3 % всех злокачественных новообразований у мужчин (8-е место среди различных злокачественных новообразований) и 2,9 % у женщин (11-е место). При этом стандартизованные (по европейскому возрастному стандарту) показатели заболеваемости на 100 000 населения составили: 12,2 — среди всего населения, 16,5 — среди мужчин и 8,4 — среди женщин; стандартизованные показатели смертности составляли 6,2 для мужчин и 2,2 для женщин. Медиана возраста больного на момент постановки диагноза равнялась 61 году. Общая 5-летняя выживаемость в 2001—2005 годах составила 59,7 %; за период с 1999 по 2006 годы показатели опухоль-специфической выживаемости при почечно-клеточном раке среди обоих полов несколько улучшились, но незначительно.

В последние годы заболеваемость почечноклеточным раком в большинстве развитых стран возрастает, причём по темпам прироста заболеваемости рак почки уступает только новообразованиям предстательной и щитовидной желез.

Основные факторы риска

Главные факторы риска связаны с образом жизни. Курение, ожирение и гипертония являются причинами до 50 % случаев заболевания раком почки. Хотя эпидемиологические исследования позволили выделить несколько факторов риска, которые могут иметь отношение к развитию почечноклеточного рака, этиология выяснена далеко не полностью.

В качестве основных факторов, повышающих риск развития рака почки, выделяют:

• принадлежность к мужскому полу (повышает риск в 2—3 раза);
• курение (повышает риск в 1,5 раза);
• ожирение (повышает риск примерно на 20 %).
• удаление матки (повышает риск более чем в 2 раза по сравнению остальными женщинами).

Специфический фактор риска выявлен у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, к которым длительное время применяли процедуру гемодиализа. У таких пациентов почки в 35 — 47 % случаев претерпевают кистозную дегенерацию, причём клетки эпителия, выстилающего такие кисты, подвергаются раковому перерождению примерно в 30 раз чаще, чем клетки паренхимы почек здоровых людей.

Классификация

Клиническая классификация рака почки

Клинически рак почки классифицируется, как и все другие злокачественные образования, по системе TNM. В данной системе компонент T (лат. tumor ‘опухоль’) характеризует размеры и распространённость первичной опухоли, компонент N (лат. nodus ‘узел’) — степень метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, компонент M (греч. μετάστασις ‘перемещение’) — отсутствие или наличие метастазов в отдалённые органы. Такая клиническая классификация в компактной форме отражает диагноз, частично предопределяя тактику лечения и прогноз.

Применительно к почечно-клеточному раку TNM-классификация выглядит следующим образом:

• Компонент T:

• Т_х — невозможно оценить первичную опухоль;
• Т₀ — данных о первичной опухоли нет;
• Т₁ — первичная опухоль не более 7 см в наибольшем измерении, ограниченная почкой:

• 1) T_1a — опухоль до 4 см в диаметре;
• 2) T_1b — опухоль 4—7 см в диаметре;

• Т₂ — опухоль более 7 см в наибольшем измерении, ограниченная почкой;
• Т₃ — опухоль распространяется на крупные вены, или в надпочечник либо окружающие ткани, но при этом не выходит за пределы фасции Герота:

• 1) Т_3а — опухоль прорастает надпочечник или паранефральную клетчатку в пределах фасции Герота;
• 2) Т_3b — опухоль распространяется на почечную вену или нижнюю полую вену ниже диафрагмы;
• 3) Т_3с — опухоль распространяется на нижнюю полую вену выше диафрагмы или прорастает в её стенку;

• Т₄ — опухоль распространяется за пределы фасции Герота.

• Компонент N:

• N_х — невозможно оценить регионарные лимфатические узлы;
• N₀ — метастазов в регионарных лимфатических узлах нет;
• N₁ — метастаз в одном регионарном лимфоузле;
• N₂ — метастазы более чем в одном регионарном лимфоузле.

• Компонент М:

• М_х — невозможно оценить отдалённые метастазы;
• М₀ — отдалённых метастазов нет;
• М₁ — отдалённые метастазы есть.

Кроме классификации TNM, существует также классификация Робсона:

• Стадия I. Опухоль ограничена почкой и не проникает через её капсулу.
• Стадия II. Опухоль проникает через капсулу почки.
• Стадия III. Опухоль проникает в лимфоузлы или переходит на почечную вену или нижнюю полую вену.
• Стадия IV. Опухоль переходит на соседние с почкой органы (например, на поджелудочную железу или кишечник) либо имеют место отдалённые метастазы (например, в лёгкие).

Метастазирование

Рак почки метастазирует гематогенным и лимфогенным путём. Метастазы обнаруживаются у 25 % пациентов на момент установления диагноза. Выживаемость данных больных составляет от 6 до 12 месяцев и только 10 % переживают 2 года. Приблизительно у 30 — 50 % больных в различные сроки после нефрэктомии появляются метахронные метастазы. Прогноз для последней группы несколько лучше, однако 5-летняя выживаемость не превышает 9 %. По данным Saitoh et al. (1982), наиболее частыми локализациями множественных метастазов являются:  лёгкие (76 %), лимфатические узлы (64 %), кости (43 %), печень (41 %), ипсилатеральный и контралатеральный надпочечники (19 % и 11,5 %), контралатеральная почка (25 %), головной мозг (11,2 %). Солитарные метастазы или метастатическое поражение только одного органа имеет место только в 8—11 % случаев.

Способностью метастазировать, хотя и редко, обладают даже весьма скромные по размерам (менее 3 см в наибольшем измерении) первичные опухоли, обнаруженные в почках. В 1987 году японскими онкологами был описан случай, когда пациент с выявленной в его почке 8-миллиметровой карциномой (светлоклеточный вариант почечно-клеточного рака) имел уже костные метастазы и умер через 7 месяцев после выявления заболевания.

При диссеминированных злокачественных опухолях почки костные метастазы возникают в 30 — 70 % случаев; при этом метастатические опухоли костей более распространены, чем первичные, составляя около 96 % всех новообразований костной системы. Характерную особенность метастазирования почечно-клеточного рака в кости по сравнению с метастазами опухолей других локализаций составляет преобладание солитарных очагов. Стратегия лечения костных метастазов зависит от их типа: при солитарных метастазах показано радикальное и абластичное их удаление (независимо от времени возникновения), что позволяет достичь длительной ремиссии, а при множественных метастатических поражениях (когда речь идёт лишь об улучшении качества жизни пациента) предпочтительны малоинвазивные хирургические вмешательства.

По данным проведённого в 2012 году многоцентрового кооперированного исследования с использованием базы данных, содержащей информацию о 7813 больных раком почки в России, было обнаружено 1158 больных с IV клинической стадией рака, причём отдалённые метастазы были выявлены у 1011 (87,3 %) из них. У 557 (54,1 %) пациентов наблюдались метастазы в лёгких, у 283 (28 %) — в костях, у 172 (17 %) — в нерегионарных лимфатических узлах, у 141 (13,9 %) — в печени, у 107 (10,6 %) — в контралатеральном надпочечнике и у 38 (3,8 %) — в головном мозге (у ряда больных метастазы появились в нескольких органах).

Говоря о течении метастатической болезни при раке почки, нельзя не упомянуть о случаях спонтанной регрессии и стабилизации. Спонтанная регрессия отмечается у 0,4 — 0,8 % больных раком почки (это касается в подавляющем большинстве случаев регрессии лёгочных метастазов). Стабилизация болезни (определяемая как отсутствие роста и появления новых метастазов) наблюдается у 20 — 30 % больных, и с такой же частотой отмечается стабилизация болезни (отсутствие роста первичной опухоли) у больных раком почки без метастазов. Этот феномен должен учитываться при решении вопроса о хирургическом или системном лечении больных с высоким риском, которые в действительности могут прожить дольше без специальных методов лечения.

Гистологическая классификация рака почки

Ранее рак почки классифицировали по типу клеток и характеру роста. Позже было установлено что рак почки в абсолютном большинстве — смешанный. Современная классификация основывается на морфологических, цитогенетических и молекулярных исследованиях, а также иммуногистохимическом анализе и выделяет 5 видов почечно-клеточного рака:

• светлоклеточный рак почки
• хромофильный (папиллярный) рак почки
• хромофобный рак почки
• онкоцитарный рак почки
• рак собирательных трубочек

Папиллярный почечно-клеточный рак при этом включает два отдельных подтипа: 1-й из них представлен мелкими клетками со светлой цитоплазмой, 2-й — крупными клетками и эозинофильной цитоплазмой (для данного подтипа вероятность развития метастазов выше).

В 2013 году в рамках Ванкуверской классификации злокачественных опухолей почки были выделены новые гистологические виды почечно-клеточного рака: тубулярно-кистозный ПКР, светлоклеточный папиллярный ПКР, ассоциированная с ПКР приобретённая кистозная болезнь, ПКР с транслокацией в семействе MiT и ассоциированный с ПКР наследственный лейомиоматоз. Эксперты выделяют также ещё 3 редких опухоли, которые в будущем могут войти в классификацию: ПКР с транслокацией ALK, подобный раку щитовидной железы фолликулярный ПКР, и ассоциированный с недостаточностью сукцинатдегидрогеназы B ПКР. Предполагается, что Ванкуверская классификация станет основой очередного пересмотра классификации опухолей Всемирной организации здравоохранения.

В рамках упоминавшегося выше многоцентрового кооперированного исследования 2012 года гистологический тип опухоли почки после операции был описан у 7357 из 7813 больных раком почки, присутствовавших в базе данных. При этом светлоклеточный вариант рака был выявлен у 6774 (92,1 %) пациентов, папиллярный — у 303 (4,1 %), хромофобный — у 175 (2,4 %), рак собирательных трубочек — у 17 (0,2 %), а наличие саркомоподобного рака в опухоли отмечалось у 88 пациентов. Частота выявления светлоклеточных и несветлоклеточных форм почечно-клеточного рака заметно отличалась от данных, полученных в начале 2000-х гг. в зарубежной клинической практике (где на долю светлоклеточного варианта приходилось 80—90 % злокачественных опухолей, папиллярного — 10—15 %, хромофобного — 4—5 %, рака из собирательных трубочек — менее 1 %, а 7 % случаев осталось неклассифицированными); это, возможно, связано с определённой недооценкой частоты хромофобного и особенно папиллярного вариантов, допускаемой российскими морфологами.

Возникновение различных гистологических разновидностей почечно-клеточного рака сопряжено с различного характера изменениями в геноме. Так, для светлоклеточного рака почки основным «драйверным» механизмом оказывается инактивация (делеция, гиперметилирование или миссенс-мутация) гена VHL (расположен на коротком плече 3-й хромосомы). Такая инактивация ведёт к потере функций кодируемого данным геном белка-супрессора pVHL), отмечаемой почти в 100 % случаев наследственного и более чем в 75 % спорадического светлоклеточного рака. В результате, в частности, нарушается внутриклеточная регуляция уровня одного из транскрипционных факторов — фактора HIF (фактор, индуцируемый гипоксией), следствием чего оказывается неконтролируемое усиление ангиогенеза (последнее выступает как необходимое условие развития опухоли).

Гистологическая классификация оказывает основное влияние на выбор наиболее эффективных вариантов лечения, поскольку разные типы рака по-разному отвечают на различные препараты для химиотерапии, лучевую терапию и т. д.

Симптомы

• Кровь в моче (гематурия) и, как следствие, постгеморрагическая анемия (при большой кровопотере)
• Подъём давления (вторичная артериальная гипертензия)
• Боль в проекции почки
• Пальпируемое образование в проекции почки
• Общие симптомы рака (длительная постоянная потеря веса, постоянная субфебрильная температура, хронически нарастающая слабость)

Диагностика

В диагностике рака почки применяют следующие методы:

• Ультразвуковое исследование почек (УЗИ)
• Рентгенологическое исследование с применением контрастирующих препаратов — внутривенная урография
• Компьютерная томография
• Магнитно-резонансная томография (МРТ)

Окончательный диагноз любого рака ставится только на основании гистологического исследования образца опухоли (биопсия) или опухоли целиком.

Распространение и внедрение в клиническую практику высокотехнологичных методов диагностики опухолей (ультрасонография, мультиспиральная компьютерная и магнитно-резонансная томография) привели к росту выявляемости инцидентального почечно-клеточного рака (инцидентальные опухоли почек — опухоли, не проявившие себя клинически и обнаруженные случайно в ходе диспансеризации или обследования по поводу других заболеваний). Если в 1970-е годы такие опухоли выявлялись менее чем в 10 % случаев, то на рубеже XX—XXI вв. они составляли почти 60 % от всех случаев выявления рака почки.

Выявляемость рака почки на ранних стадиях заболевания продолжает желать лучшего. Так, в 2012 году в России 21,5 % больных обратилось в онкологические учреждения уже при наличии отдалённых метастазов, и ещё 20,1 % имели исходно III стадию заболевания. С учётом того, что примерно у 50 % пациентов, перенёсших радикальную нефрэктомию на ранней (М₀) стадии заболевания, впоследствии возникают метастазы, необходимость в противоопухолевой лекарственной терапии рано или поздно возникает более чем у половины больных.

Методы лечения

К основным методам лечения почечно-клеточного рака относятся:  оперативное удаление опухоли, химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия, таргетная терапия, предоперационная и паллиативная химиоэмболизация.

Оперативное удаление опухоли

Оперативное удаление опухоли является основным и самым эффективным методом лечения почечно-клеточного рака. Удаление первичного очага увеличивает выживаемость на всех стадиях заболевания. Наилучшие результаты на первой стадии даёт нефрэктомия (полное удаление поражённой почки); однако если размеры опухоли невелики (либо почка всего одна, или же диагностирован двусторонний рак почек), применяют органосохраняющее лечение — резекцию почки (в последние годы процентное соотношение резекций почки и нефрэктомий значительно возросло, что связано с улучшением диагностики и повышением частоты выявления ранних стадий опухолей). В настоящее время часто считают, что показанием к резекции почки служит опухоль класса T₁ с доступной для резекции локализацией, диаметр которой не превосходит 5 см; в этом случае органосохраняющее лечение оказывается предпочтительным, поскольку сохранение функционирующей паренхимы позволяет улучшить качество жизни пациента. В последнее время всё большее применение находят также малоинвазивные методы удаления опухоли: радиочастотная абляция, криоабляция.

Химиотерапия

При лечении почечно-клеточного рака применяется крайне редко (чаще всего назначают капецитабин, доксорубицин), поскольку данный тип опухоли мало чувствителен к известным химиотерапевтическим препаратам. Одной из основных причин высокой устойчивости опухолей почки к химиотерапии считается гиперэкспрессия белка множественной лекарственной устойчивости (MDR-1), связанная, вероятнее всего, с тем, что данный белок в норме продуцируется в клетках проксимальных канальцев почки, из которых чаще всего и развиваются опухоли.

Лучевая терапия

Используется при лечении почечно-клеточного рака несколько чаще, чем химиотерапия; хотя чувствительность опухоли почки к облучению также невелика, но применение лучевой терапии иногда оправдано с паллиативной целью у пациентов с метастазами и выраженным болевым синдромом, поскольку это позволяет уменьшить испытываемые пациентом боли и улучшить на определённое время его самочувствие.

Иммунотерапия

Стала широко применяться при лечении почечно-клеточного рака в 80-е годы XX века. До недавнего времени иммунотерапевтические методы с применением интерферона-альфа или интерлейкина-2 являлись единственным стандартом при лекарственном лечении больных диссеминированными формами ПКР; однако частота объективных эффектов при их применении остаётся невысокой, и в настоящее время они уступили своё место препаратам таргетной терапии с связи с явными преимуществами последних.

Возрождение интереса к иммунотерапевтическим методам лечения почечно-клеточного рака произошло в середине 2010-х годов и связано, прежде всего, с появлением препарата ниволумаб (в США зарегистрирован для 2-й линии терапии метастатического ПКР в октябре 2015 года, в России — в 2016 году). Этот препарат относится к группе таргетных иммуномодуляторов и представляет собой моноклональное антитело, действующее как ингибитор контрольной точки. Его мишенью служат рецепторы программированной смерти 1 (PD-1) на поверхности T-лимфоцитов; подавляя их блокаду, вызванную лигандами PD-L1 и PD–L2 (их экспрессируют клетки развивающейся опухоли), ниволумаб восстанавливает иммунный ответ организма, направленный против опухоли. Результаты клинических исследований показали достаточно высокую эффективность ниволумаба при терапии светлоклеточного метастатического ПКР; обнадёживающие результаты получены и в отношении некоторых других гистологических видов ПКР.

Таргетная терапия

Таргетная терапия как метод лечения почечно-клеточного рака, предполагающий избирательную нацеленность на специфические «мишени» опухолевых клеток, возникла в начале XXI века. Её появление связано с открытием — благодаря успехам молекулярной биологии — основных патогенетических путей развития данного типа рака, опосредованных через фактор роста эндотелия сосудов VEGF или через мишень рапамицина у млекопитающих mTOR. Рост раковой опухоли и её способность к метастазированию связаны с протекающим в опухолевых тканях интенсивным ангиогенезом, который стимулируется сигнальным белком VEGF, а белок mTOR регулирует клеточный рост; препараты таргетной терапии ингибируют эти белки, подавляя рост и размножение раковых клеток.  В терапии почечно-клеточного рака находят применение следующие препараты:  1) ингибиторы VEGF-рецепторов: сорафениб, сунитиниб, пазопаниб;  2) ингибиторы белка VEGF: бевацизумаб;  3) ингибиторы mTOR: темсиролимус, эверолимус. В 2012 году к числу используемых ингибиторов VEGF-рецепторов добавились акситиниб и тивозаниб.

Разработка новых таргетных препаратов для лечения почечно-клеточного рака активно ведётся в различных странах мира. Так, созданное российскими специалистами моноклональное антитело OM-RCA-01, нацеленное против рецептора фактора роста фибробластов FGFR1, показало в 2013—2014 гг. в доклинических испытаниях обнадёживающие результаты в качестве ингибитора ангиогенеза и переведено в фазу клинических испытаний с перспективой использования при лечении метастатического почечно-клеточного рака.

Наиболее универсальным среди таргетных препаратов первоначально считался сорафениб, подавляющий не только ангиогенез, но и клеточную пролиферацию; в то же время проведённые в конце 2000-х — начале 2010-х гг. клинические исследования показали, что сунитиниб, пазопаниб и акситиниб имеют (по крайней мере на 1-й линии терапии) вполне сравнимые с сорафенибом показатели эффективности. Получены данные в пользу целесообразности применения на 1-й линии терапии сунитиниба (при его непереносимости — пазопаниба), а на 2-й — акситиниба или эверолимуса. В качестве стандарта лечения больных метастатическим почечно-клеточным раком светлоклеточного типа при неблагоприятном прогнозе рекомендован темсиролимус. В России акситиниб применяется для лечения злокачественных новообразований почки, кроме почечной лоханки. Терапия рака почки пембролизумабом и акситинибом уже одобрена по ряду клинических показаний. Эффективность сочетания пембролизумаб/акситиниба, по сравнению с сунитинибом, была выражена в увеличении выживаемости пациентов, а также в продлении ремиссии, что способствовало статистически значимому повышению качества их жизни.

Серьёзной проблемой на пути применения препаратов данного класса является, впрочем, быстро развивающаяся резистентность организма к ним, а также (наблюдаемая достаточно часто) плохая их переносимость, сопровождающаяся различными побочными эффектами; для борьбы с этим пытаются применять комбинированную терапию (по предварительным данным, обнадёживающие результаты даёт совместное применение бевацизумаба и одного из ингибиторов mTOR).

Тем не менее именно применение таргетной терапии позволило перевести рак почки в разряд хронических онкозаболеваний, поскольку во многих случаях метастатического процесса удалось добиться увеличения продолжительности жизни больных на годы. В последние годы всё большее распространение получает современная онкологическая концепция, основанная на принципе «если болезнь нельзя вылечить — её можно контролировать». Применение данной концепции предполагает активную хирургическую тактику в отношении метастазов: их стремятся удалять во всех возможных (и целесообразных) случаях на фоне проводимой таргетной терапии.

Прогноз

При диагностике заболевания на первой стадии полностью излечиваются 90 % больных. При диагностике заболевания на четвёртой стадии прогноз неблагоприятный, тяжело добиться даже однолетней выживаемости.