Злокачественная меланома кожи

Мелано́ма (лат. melanoma, melanoma malignum от др.-греч. μέλας — «чёрный» + -ομα «опухоль», уст. меланобластома) — злокачественная опухоль, развивающаяся из меланоцитов — пигментных клеток, продуцирующих меланины. Наряду с плоскоклеточным и базальноклеточным раком кожи относится к злокачественным опухолям кожи. Преимущественно локализуется в коже, реже — сетчатке глаза, слизистых оболочках (полость рта, влагалище, прямая кишка). Одна из наиболее опасных злокачественных опухолей человека, часто рецидивирующая и метастазирующая лимфогенным и гематогенным путём почти во все органы. Особенностью является слабая ответная реакция организма или её отсутствие, из-за чего меланома зачастую стремительно прогрессирует.

История

Хотя меланома не является новым заболеванием, сведения о её описании в античные времена крайне скудны.

Американский врач Р. Такингтон (Dr. Roger Turkington) в 1965 году обнаружил ген меланомы человека.

Эпидемиология

По данным ВОЗ, в 2000 г. во всем мире было диагностировано более 200 000 случаев заболевания меланомой и произошло 65 000 связанных с меланомой случаев смерти.

В период с 1998 г. по 2008 г. прирост заболеваемости меланомой в РФ составил 38,17 %, а стандартизированный показатель заболеваемости вырос с 4,04 до 5,46 на 100 тыс. населения. В 2008 г. в РФ количество новых случаев меланомы кожи составило 7744 человека. Смертность от меланомы В РФ в 2008 г. составила 3159 человек, а стандартизированный показатель смертности 2,23 человека на 100 тыс. населения. Средний возраст больных меланомой с впервые жизни установленным диагнозом в 2008 г. в РФ составил 58,7 лет. Наибольшая заболеваемость отмечена в возрасте 75—84 лет.

В 2005 году США зарегистрированы 59580 новых случаев меланомы и 7700 смертельных случаев, обусловленных этой опухолью. В программе SEER (The Surveillance, Epidemiology, and End Results) отмечается, что заболеваемость меланомой возросла на 600 % с 1950 по 2000 гг.

Согласно этим данным, входит в список редких заболеваний.

Факторы риска и причины

• Ультрафиолетовое излучение: естественное (солнечное) и из искусственных источников (оборудование для загара). Является ведущим фактором риска.
• Фенотип — белая кожа, светлые (голубые) глаза, светлые волосы и розовые веснушки.
• Наличие в анамнезе солнечных ожогов. При этом даже те из них (ожоги), которые были получены в детском, подростковом и юношеском возрасте могут сыграть роковую роль в развитии опухоли в последующие годы.
• Меланоформный невус (синонимы: диспластический меланоцитарный невус, синдром атипического невуса). Относится к доброкачественным новообразованиям кожи.
• Наследственность — семейный анамнез меланомы. В 1987—1989 годах первый локус восприимчивости к семейной кожной меланоме (CMM1) был картирован в 36-м бэнде 1-й хромосомы человека (1p36), однако в 1994 году уверенность в связи локуса 1p36 с семейной меланомой поставлена под сомнение. В настоящее время повышенный риск заболеваемости меланомой связывают с нарушением функции супрессоров опухолевого роста, одним из которых является CDKN2A, локус хромосомы 9р21, кодирующий белки p16 и p14ARF и второй — ген CDK4 (cyclin-dependent kinase 4) с локализацией в хромосоме 12q14.

• Невусы — По данным НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова, среди больных с установленным фоном для развития меланомы были названы следующие типы невусов: сложный (45 %), пограничный (34 %), интрадермальный (16 %), голубой невус (3,2 %). При этом 70 % невусов были расценены как врожденные, а 30 % — как приобретенные.
• Фактор множественности невусов (более 50) увеличивает риск развития меланомы.
• Пигментная ксеродерма.
• Уже ранее перенесённая меланома.
• Возраст старше 50 лет.

Фототипы кожи человека (По Фитцпатрику)

Относительный риск развития меланомы связан с фототипом кожи. При этом наиболее подвержены к развитию опухоли лица с I и II фототипом и наименее с V и VI, что однако не исключает у них полностью вероятность болезни.

Варианты

Меланома кожи

Клинические формы:

• Поверхностно-распространяющаяся меланома, 70 % случаев: как правило развивается у женщин, характеризуется горизонтальным ростом и в общем имеет благоприятный прогноз.
• Узловая меланома (нодулярная), 15 %: чаще у мужчин, характеризуется ростом в толщу кожи, считается самым неблагоприятным в плане прогноза типом.
• Акролентигинозная меланома (лат. Acral Lentigo Maligna) 10 %: известна и как подногтевая меланома. Растёт также на кончиках пальцев, ладонях. Встречается чаще всего у темнокожих лиц.
• Лентигинозная меланома, (лат. Lentigo Maligna, злокачественная веснушка Хатчинсона, меланоз Дюбрейля) 5 %: развивается на фоне пигментного пятна (родинки), как правило на лице, главным образом у женщин. Характеризуется горизонтальным, медленным ростом и имеет наиболее благоприятный прогноз.
• Ахроматическая меланома (беспигментная) очень редко.

Другие меланомы

Меланома сетчатки глаза

Лентигинозная меланома слизистых оболочек — 1 % от общего числа меланом. Встречается в полости носа, рта, перианальной и вульвовагинальной областях. Характеризуется выраженной, неравномерной пигментацией.

Малигнизированная меланома мягких тканей (англ. malignant melanoma of soft parts или clear cell sarcoma) — растёт на связках и апоневрозах. Встречается во всех возрастных группах, в том числе у детей и подростков.

Подозрение на меланому

В большинстве случаев невозможно определить макроскопически тип невуса (родинки). Важно, однако, вовремя заметить изменения которые могут характеризовать озлокачествление. Такими изменениями могут быть:

1. Чувство зуда в области невуса.
2. Выпадение волос с его поверхности.
3. Изменение цвета.
4. Изъязвление.
5. Увеличение размера.
6. Изменение очертаний родинки.
7. Исчезновение исчерченности кожи в области невуса.
8. Кровотечение с его поверхности.
9. Узлообразование.

Диагноз

• Дерматоскопия — самая ранняя диагностика меланомы. Проводится как с помощью простой лупы, так и с помощью дерматоскопа (эпилюминисцентного микроскопа) делающего прозрачным роговой слой эпидермиса. При этом можно с высокой вероятностью определить, является ли невус опасным или нет на основании системы ABCDE, предложенную Friedman в 1985 году.

A — asymmetry, асимметричность родинки

B — border irregularity, неровный край

C — color, неодинаковый цвет разных частей родинки

D — diameter, диаметр родинки более 6 миллиметров

E — evolving, изменчивость родинки

На сегодняшний день разработанные компьютерные системы микродермоскопии повышают уровень ранней диагностики меланомы с 60 % до 90 %, но часто только в экспериментальных условиях.

• Окончательный диагноз меланомы может быть установлен только после гистологического исследования, проведённого после тотального удаления невуса (опухоли) с достаточным захватом здоровых тканей. Предоперационная биопсия с помощью иглы или частичного удаления противопоказана, во избежание распространения меланомы. Определяется глубина прорастания (Clark, Breslow) и митотический индекс.
• ЛДГ — лактатдегидрогеназа, помогает установить наличие метастазов в печени.
• Компьютерная томография, магнитно-ядерный резонанс и сцинтиграфия (радиоизотопное исследование) c изотопом фосфора применяется для обнаружения метастазов в лимфоузлах и других органах.

Метастазы

Опухоль метастазирует лимфогенным и гематогенным путём. Клетки опухоли, распространяясь по лимфатическим сосудам, образуют первые метастазы в регионарных лимфатических узлах. Гематогенным путём (по кровеносным сосудам) происходит метастазирование в печень, лёгкие, кости, головной мозг.

Специалисты медицинской школы имени Саклера Тель-Авивского университета, которая является научной базой Первого медицинского центра Тель-Авива, совместно с немецкими учеными из института изучения рака (DKFZ) открыли ключевое звено в механизме распространения метастазов меланомы.

Израильские ученые смогли установить, что в механизме распространения клеток меланомы существует особое звено. Речь идет о микро молекулах рибонуклеиновой кислоты (РНК), с помощью которых происходит метастазирование.

Теория распространения меланомы

Новое исследование, результаты которого опубликованы в журнале Cell, обнаружило механизм, который позволяет агрессивным формам рака кожи быстро распространяться. В эксперименте ученые проанализировали структуру клеток меланомы и факторы, которые помогают ей в распространении. Они обнаружили, что клетки кожного рака высвобождают определенные молекулы, которые взаимодействуют с иммунной системой, посылая сигналы, способствующие росту и распространению опухоли. Исследование показало, что агрессивность рака кожи в значительной степени обусловлена ​​присутствием в клетках белка миозина II в больших количествах. Миозин II способствует подвижности клеток, что означает, что он помогает клеткам двигаться. Таким образом, высокий уровень этого белка позволяет раковым клеткам становиться более мобильными и быстрее распространяться по всему организму. Однако, исследователи также обнаружили, что миозин II стимулирует секрецию веществ, которые посылают сигналы в иммунную систему, «сообщая» ей не «обращать внимания» на раковые клетки.

Стадии меланомы кожи

Микростадии по Clark 1967 г.

• Уровень I: все опухолевые клетки находятся в эпидермисе, до базальной мембраны
• Уровень II: клетки опухоли инфильтрируют сосочковый слой дермы
• Уровень III: опухоль достигает границы между сосочковым и сетчатым слоями дермы
• Уровень IV: опухолевые клетки обнаруживаются в сетчатом слое дермы
• Уровень V: опухоль прорастает в жировую клетчатку

Стадии по Breslow 1970 г.

• Тонкая: глубина инвазии меньше 0,75 миллиметров
• Промежуточная: глубина инвазии 0,76 — 3,99 миллиметров
• Толстая (глубокая): глубина инвазии больше 4 миллиметров

Классификация по системе TNM

• Первичная опухоль (Т)
  • T_is — меланома in situ
  • T_1a — меланома толщиной ≤ 1 миллиметр, уровень Clark II—III, без изъязвления
  • T_1b — меланома толщиной ≤ 1 миллиметр, уровень Clark IV—V или с изъязвлением
  • T_2a — меланома толщиной 1,01 — 2,0 миллиметра без изъязвления
  • T_2b — меланома толщиной 1,01 — 2,0 миллиметра с изъязвлением
  • T_3a — меланома толщиной 2,01 — 4,0 миллиметра без изъязвления
  • T_3b — меланома толщиной 2,01 — 4,0 миллиметра с изъязвлением
  • T_4a — меланома толщиной > 4,0 миллиметров без изъязвления
  • T_4b — меланома толщиной > 4,0 миллиметров с изъязвлением
• Регионарные лимфоузлы (N)
  • N₀ — метастазы в регионарные лимфатические узлы отсутствуют
  • N₁ — метастаз в 1 лимфоузел
  • N_1а — определяется только микроскопически
  • N_1b — виден невооружённым взглядом
  • N₂ — метастазы в 2 — 3 лимфоузла
  • N_2a — определяется только микроскопически
  • N_2b — видны невооружённым взглядом
  • N_2c — спутниковые (*) или транзиторные метастазы
  • N₃ — метастазы в 4 лимфоузла, транзиторные или спутниковые метастазы
• Отдалённые метастазы
  • M₀ — отдалённые метастазы отсутствуют
  • M_1a — метастазы в кожу, окружающие ткани или отдалённые лимфоузлы
  • M_1b — метастазы меланомы в лёгкие
  • M_1c — отдалённые метастазы с подъёмом ЛДГ (Лактатдегидрогеназа)
• Рецидив меланомы (R)
  • R₀ — отсутствие рецидива
  • R₁ — микроскопический рецидив
  • R₂ — макроскопический рецидив

(*) Мелкие 0,05 мм в диаметре очаги, образующиеся в дерме вокруг главной опухоли.

Стадии по TNM и AJCC

• IA — T1a
• IB — T1b, T2a
• IIA — T2b, T3a
• IIB — T3b, T4a
• IIC — T4b
• IIIA — N1a, N2a
• IIIB — N1b, N1b
• IIIC — N3
• IV — M1a, M1b, M1c

Лечение

В ходе недавнего исследования 2016 года, в котором принимали участие ученые Тель-Авивского университета, врачи больниц «Вольфсон» и «Шиба», а также немецкие ученые из исследовательского центра в Гейдельберге, был раскрыт механизм распространения меланомы и найден способ замедлить её перерождение из неагрессивного новообразования в агрессивную и неизлечимую форму. Это исследование впервые предоставило врачам инструмент диагностики на ранней стадии, которого до этого не было. Для создания лекарства от меланомы ученым может потребоваться несколько лет.

В 2018 году ученые Лидского Университета и Института исследования рака в Лондоне обнаружили механизм, позволяющий использовать препарат, созданный на основе вирусов, в лечении меланомы. Препараты на основе живых вирусов T-vec вводится непосредственно в область ткани, пораженной неоперабельной меланомой, и вызывает местный иммунный ответ, который повышает эффективность борьбы с опухолевыми клетками. Однако, при невозможности укола препарата непосредственно в область злокачественного образования, введение T-vec в кровоток больного приводит к формированию антител и последующему уничтожению вирусов, в связи с чем эффективность действия препарата падает. В ходе ранних исследований считалось, что последующие дозы препарата являлись недействующими. Реактивировать T-vec ученым удалось после добавления в вакцину моноцитов, которые захватывают вирусные частицы и переносят их к месту опухоли, где те вызывают гибель раковых клеток изнутри. Таким образом, препарат стало возможно вводить в кровеносную систему пациента.

Начальная меланома (без регионарных и отдаленных метастазов)

Основной метод лечения начальной меланомы — хирургическое удаление. Как для первичной опухоли, так и для лечения рецидивов выполняется футлярно-фасциальное иссечение опухоли. Опухоль удаляют вместе с прилежащим участком внешне неизмененной кожи — в зависимости от стадии на расстоянии от 1 см до 2-3 см. Вместе с опухолью удаляют подкожную клетчатку до апоневроза или фасции подлежащей мышцы с последующей пластикой. Удаление самой фасции — спорный момент и не признаётся некоторыми авторами. При поражении лимфоузлов проводится их резекция.

Показания к регионарной лимфаденэктомии при первичной меланоме кожи:

Вариантом хирургического лечения может быть Mohs-хирургия (Frederick Mohs) — хирургические вмешательства под контролем микроскопа, а также лазерное футлярное иссечение. Криодеструкция меланомы не применяется ввиду того, что нельзя точно определить уровень инвазии в подлежащие ткани.

Местнораспространенная меланома, метастазирующая

Основными методами лечения метастазирующей меланомы являются полихимиотерапия, иммунотерапия и лучевая терапия, которые применяются, как правило, в комбинации.

• Иммунотерапия

• Интерферон-альфа (IFN-A), интерлейкин 2 (IL-2) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующего фактор (GM-CSF). Исследование, выполненное Восточной кооперативной онкологической группой (ECOG), показало, что применение интерферона-альфа-2b в максимально переносимых дозах обеспечивает значительное удлинение безрецидивного периода и общей выживаемости по сравнению с отсутствием адъювантной терапии.
• Моноклональные антитела (пембролизумаб). Назначая пациентам с меланомой на III и IV стадиях препараты для иммунотерапии — ипилимумаб (ipilimumab) и ниволумаб (nivolumab), удалось в 58 % случаев достичь уменьшения опухоли, более, чем на треть, в остальных — на год остановить рост меланомы. Результаты исследования были представлены на ежегодном съезде Американского общества клинической онкологии в 2015 году.
• Ингибиторы протеинкиназы. Лечение пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с BRAF мутацией - вемурафениб (vemurafenib), дабрафениб (dabrafenib), траметиниб, энкорафениб, биниметиниб.

• Лучевая терапия — суммарная очаговая доза — 4000…4500 рад. Оптимальная суммарная доза — 10 000 рад. (Разные протоколы отличаются).
• Регионарная и системная химиотерапия применяется при генерализации процесса: дакарбазин (DTIC), кармустин (BCNU), ломустин (CCNU), цисплатин, тамоксифен, циклофосфан и др.

В стадии исследования находится генная терапия меланомы, направленная на внедрение супрессоров опухоли p53 гена, p16INK4a, инактивация сигнального онкогенного пути — ras, — c-myc и т. д.

В доклинической стадии находятся исследования под руководством Михаила Никифорова из Онкологического института в Росвелл Парк (Roswell Park Cancer Institute), которые показывают, что фермент гуанозинмонофосфат-синтаза (GMPS) способен запускать рост меланомы и может стать мишенью для новых лекарственных препаратов против неё. На данный момент изучена роль GMPS в развитии и метастазировании меланомы. Этот фермент может быть заблокирован при помощи давно известного антибиотика ангустимицина A (angustmycin А), известного также под названием декоинин (decoyinine). Оказалось, что в образцах метастазов меланомы повышен уровень GMPS. Предполагается, что ангустимицин A имеет потенциал в качестве средства для таргетинговой терапии опухолей, при которых имеется мутация гена NRASQ61R или BRAFV600E.

Очередные клинические исследования проходит новый препарат Кейтруда, который в прошлом году был одобрен FDA для лечения метастатического рака легких. На данном этапе в государственной больнице «Шиба» в Израиле проводится набор пациентов для принятия участия в клиническом исследовании препарата в лечении меланомы. Участие в исследованиях могут принять также и иностранные пациенты.

Профилактика

Ученые из Университета Осло провели исследование на тему влияния солнцезащитного крема на риск заболеть меланомой. Кроме прочих выводов, было выявлено, что женщины, использовавшие солнцезащитные кремы с SPF 15 и выше, имели риск заболеть на 33 % меньше. Свою работу, исследователи опубликовали в журнале Journal of Clinical Oncology.

Прогноз

Клеточный состав меланомы не влияет на клиническое течение опухолевого процесса, однако такие признаки, как митотический индекс, уровень инвазии в дерму, изъязвление и некоторые другие, имеют прогностическое значение. Глубина инвазии меланомы остаётся лучшим прогностическим показателем. На этом основан расчёт пятилетней выживаемости больных с этим новообразованием (англ. Five Year Survival FYS).
Немаловажную роль играют также возраст и пол больного (женщины имеют лучший прогноз), локализация опухоли, поражение лимфатических узлов, а также наличие опухолевых генов супрессоров (CDKN2A, CDK4) и пролиферативных маркеров (PCNA, Ki-67).

(*) — AJCC — American Joint Committee on Cancer (**) — 45 % если 1 лимфоузел и 20 % если 2 лимфоузла.

Прогноз пятилетней выживаемости в зависимости от изъязвления, глубины и метастазов в лимфоузлы. По данным AJCC

(*) Без поражения лимфатических узлов. (**) С изъязвлением или без него.