Ревматоидный артрит с вовлечением других органов и систем

Ревматоидный артрит (англ. rheumatoid arthritis) — это системное воспалительное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением мелких суставов по типу эрозивно-деструктивного полиартрита неясной этиологии со сложным аутоиммунным патогенезом.

Название происходит от (др.-греч. ῥεῦμα) что значит «течение», суффикс -оидный означает «подобный», ἄρθρον переводится как «сустав» и суффикс —ит (гр. —itis) обозначает «состояние воспаления».

Заболевание характеризуется высокой инвалидностью (70 %), которая наступает довольно рано. Основными причинами смерти от заболевания являются инфекционные осложнения и почечная недостаточность.

Лечение сосредотачивается в основном на облегчении боли, замедлении развития заболевания и восстановлении повреждений с помощью хирургического вмешательства. Раннее обнаружение заболевания с помощью современных средств может значительно сократить вред, который может быть нанесён суставам и другим тканям.

Впервые может проявиться после тяжёлой физической нагрузки, эмоционального шока, утомления, в период гормональной перестройки, воздействия неблагоприятных факторов или инфекции.

История

Самые первые следы ревматоидного артрита относятся к 4500 г. до н. э. Их обнаружили на остатках скелетов индейцев в Теннесси, США. Первый документ, описывающий симптомы, очень напоминающие симптомы ревматоидного артрита, датируется 123 г. Симптомы ревматоидного артрита можно отметить и у людей, изображенных на картинах фламандских художников, например, «Три грации» Рубенса.

Первое описание ревматоидного артрита как самостоятельной нозологической формы (под названием первичной астенической подагры — la goutte asthénique primitive) выполнено в 1800 г. О.Ж.Ландре-Бове по результатам наблюдений в госпитале Сальпетриер под руководством Ф.Пинеля. Заболевание получило своё современное имя в опубликованном 1859 г. «Трактате о природе и лечении подагры и ревматической подагры» А.Б.Гарро.

Эпидемиология

Ревматоидный артрит распространён по всему миру и ему подвержены все этнические группы. Распространенность 0,5-1 % (до 5 % у пожилых) в развитых странах. От 5 до 50 человек на 100 000 населения заболевает каждый год. В 2010 году от ревматоидного артрита в мире умерло около 49 тысяч человек.

Средний возраст начала заболевания составляет 40-50 лет для женщин и несколько больше для мужчин. Женщины заболевают в 3-5 раз чаще мужчин.

Классификация

По клиническим проявлениям (стадии)

•  — очень ранняя: длительность до 6 месяцев;
•  — ранняя: 6 — 12 месяцев;
•  — развернутая: более года;
•  — поздняя: более двух лет.

По активности болезни (DAS28)

• 0 (ремиссия): DAS28 меньше 2,6;
• 1 (низкая): DAS28 2,6 — 3,2;
• 2 (средняя): DAS28 3,2 — 5,1;
• 3 (высокая): DAS28 больше 5,1.

Инструментальная характеристика

• Наличие эрозии
• Рентгенологическая стадия (1-4)

Иммунологическая характеристика

• Ревматоидный фактор: серо-позитивный/серо-негативный;
• Анти-ЦЦП: серо-позитивный/серо-негативный.

По функциональным классам

• I сохранение самообслуживания, непрофессиональной и профессиональной деятельности
• II сохранение самообслуживания, не профессиональной, нарушение профессиональной деятельности
• III сохранение самообслуживания, нарушение профессиональной и непрофессиональной деятельности
• IV нарушение всех видов деятельности

По МКБ-10

• М05. Серопозитивный ревматоидный артрит.
  • М05.0. Синдром Фелти (ревматоидный артрит со спленомегалией и лейкопенией).
  • М05.3. Ревматоидный артрит с вовлечением других органов и систем.
  • М05.8. Другие ревматоидные артриты.
  • М05.9. Серопозитивный ревматоидный артрит неуточненный.
• М06. Другие ревматоидные артриты.
  • М06.0. Серонегативный ревматоидный артрит.
  • М06.1. Болезнь Стилла, развившаяся у взрослых.
  • М06.2. Ревматоидный бурсит.
  • М06.3. Ревматоидный узелок.
  • М06.8. Другие уточненные ревматоидные артриты.
  • М06.9. Ревматоидный артрит неуточненный.
• М08.0. Юношеский ревматоидный артрит.

Этиология

Причины заболевания на сегодняшний день неизвестны. Косвенные данные: увеличение количества лейкоцитов в крови и скорости оседания эритроцитов (СОЭ) — указывают на инфекционную природу процесса. Полагают, что заболевание развивается в результате инфекции, вызывающей нарушения иммунной системы у наследственно предрасположенных лиц; при этом образуются так называемые иммунные комплексы (из антител, вирусов и проч.), которые откладываются в тканях и приводят к повреждению суставов. Но неэффективность лечения РА антибиотиками скорее всего свидетельствует о неправильности такого предположения.

Как и для большинства аутоиммунных заболеваний, здесь можно выделить 3 основных фактора (ревматологическая триада):

1. Генетическая предрасположенность

• Наследственная склонность к аутоиммунным реакциям.
• Чаще встречается у носителей определённого антигена класса MHC II: HLA — DR1, DR4

2. Инфекционный фактор Гипотетические триггеры ревматических заболеваний

• парамиксовирусы — вирусы паротита, кори, респираторно-синцитиальной инфекции
• гепатовирусы — вирус гепатита B
• герпесвирусы — вирусы простого герпеса, опоясывающего лишая, Цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр (значительно выше в синовиальной жидкости * больных РА)
• ретровирусы — Т-лимфотропный вирус

3. Пусковой фактор (переохлаждение, гиперинсоляция, интоксикации, мутагенные медикаменты, эндокринопатии, стрессы и т. д.). Для женщин длительность кормления грудью снижает вероятность развития РА. Кормление грудью в течение 24 месяцев и дольше понижает риск развития РА вдвое.

Патогенез

Ревматоидный артрит специалистами относится к аутоиммунным заболеваниям. Для этой группы заболеваний характерно поведение клеток-защитников — лимфоцитов. Они, вместо того, чтобы активно диагностировать чужеродные бактерии, грибы, вирусы, и уничтожать их, начинают атаковать собственные здоровые клетки. Этот патологический процесс нарушения взаимодействия клеток иммунной системы в иммунном ответе состоит из следующих этапов:

• Синовиоциты приобретают черты макрофагов, выделяют провоспалительные цитокины, в первую очередь фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин 1, становятся антигенпрезентирующими клетками и вызывают активацию Т-хелперов 1 типа.
• В клетках синовиальной жидкости и в синовиальной оболочке сустава появляется большое количество Т-хелперов 1 типа, выделяющих гамма-интерферон и активирующих макрофаги.
• Активированные макрофаги и моноциты продуцируют провоспалительные цитокины: фактор некроза опухоли альфа, ИЛ-1, ИЛ-6.
• Повышение концентрации ИЛ-8 в синовиальной жидкости вызывает высокую концентрацию в ней нейтрофилов.
• ИЛ-1 вызывает лихорадку, активацию остеокластов, что способствует остеопорозу субхондральной пластинки кости. Фактор некроза опухоли вызывает появление молекул адгезии на поверхности эндотелиоцитов, способствуя экссудации, вызывает похудение, анемию хронического воспаления. I16, активируя гепатоциты, вызывает повышение продукции ими С-реактивного белка; активирует В-лимфоциты (превращение их в плазматические клетки).
• В крови значительно повышается концентрация плазматических клеток, продуцирующих иммуноглобулины.
• В крови и синовиальной жидкости у 80 % больных резко увеличивается концентрация IgM и IgG к изменённому Fc участку IgG (ревматоидные факторы).
• Выделение эндотелиального фактора роста способствует разрастанию капилляров синовиальной ткани. Ангионеогенез и пролиферация активных фибробластов, синовиоцитов приводят к образованию паннуса — агрессивной ткани, имеющей признаки опухолеподобного роста, способной внедряться в хрящ, суставную поверхность кости, образуя эрозии, и в связочный аппарат. Важно отметить, что составляющий паннус клон неконтролируемо размножающихся, агрессивных синовиоцитов образуется сравнительно поздно — через несколько месяцев от начала заболевания.
• Образование иммунных комплексов в крови в результате взаимодействия IgG с ревматоидными факторами приводит к активации комплемента и повреждению микроциркуляторного русла, что объясняет висцеральные проявления ревматоидного артрита.

На поздних этапах ревматоидного артрита пролиферативные процессы (рост паннуса) могут не зависеть от аутоиммунных механизмов и поддерживаются автономно.

Клинические проявления

Ревматоидный артрит прогрессирует в трёх стадиях. В первой стадии происходит периартикулярный отек синовиальных сумок, вызывающий боль, местное повышение температуры и припухлость вокруг суставов. Вторая стадия — это стремительное деление клеток, которое приводит к уплотнению синовиальной оболочки. В третьей стадии воспалённые клетки высвобождают фермент, который поражает кости и хрящи, что часто приводит к деформации задетых суставов, увеличению боли и потере двигательных функций.

Как правило, вначале заболевание протекает медленно, с постепенным развёртыванием клинической симптоматики в течение нескольких месяцев или лет, значительно реже — подостро или остро. Около 2/3 случаев проявляются полиартритом, остальные — моно- или олигоартритом, причём суставной синдром часто не имеет клинической специфики, что значительно затрудняет дифференциальную диагностику. Суставной синдром характеризуется наличием утренней скованности более 30 минут и аналогичных проявлений во второй половине ночи — симптомы «тугих перчаток», «корсета»; постоянной спонтанной болью в суставах, усиливающейся при активных движениях. Исчезновение скованности зависит от активности процесса: чем больше активность, тем больше продолжительность скованности. Для суставного синдрома при ревматоидном артрите характерны монотонность, продолжительность, сохранение остаточных явлений после лечения.

Возможно наличие продромальных клинических проявлений (незначительные преходящие боли, связь боли с метеорологическими условиями, вегетативными расстройствами). Выделяют «суставы поражения» и «суставы исключения». К первым относятся (в порядке частоты встречаемости): II и III пястно-фаланговые, проксимальные межфаланговые плюснефаланговые, коленные и лучезапястные, локтевые и голеностопные. «Суставы исключения» следующие: дистальные межфаланговые, I пястно-фаланговый (большого пальца кисти).

Ревматоидный артрит часто сочетается с другими болезнями суставов — остеоартрозом, ревматизмом, системными болезнями соединительной ткани.

Внесуставные проявления

• Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, васкулит, гранулематозное поражение клапанов, атеросклероз.
• Дыхательная система: плеврит, интерстициальные заболевания.
• Кожа: ревматоидные узелки, утолщение и гипотрофия, васкулит, сетчатое ливедо.
• Нервная система: компрессионная нейропатия, сенсорно-моторная нейропатия, множественные мононевриты, цервикальный миелит.
• Органы зрения: сухой кератоконъюктивит, эписклерит, склерит, периферическая язвенная кератопатия.
• Почки: амилоидоз, васкулит, нефрит, НПВП-нефропатия
• Кровь: анемия, тромбоцитоз, нейтропения.

Варианты клинического течения

Выделяют следующие варианты клинического течения ревматоидного артрита:

• Классический вариант (симметричное поражение как мелких, так и крупных суставов, медленнопрогрессирующее течение).
• Моно- или олигоартрит с преимущественным поражением крупных суставов, чаще коленных. Выраженное начало заболевания и обратимость всех проявлений в течение 1-1,5 месяца (артралгии носят мигрирующий характер, рентгенологические изменения отсутствуют, противовоспалительные препараты дают относительно положительный эффект; в последующем возникают все симптомы, характерные для ревматоидного артрита).
• Ревматоидный артрит с псевдосептическим синдромом (сопровождается лихорадкой гектического типа, ознобом, гипергидрозом, потерей веса, развитием амиотрофии, анемии, васкулитов, висцеритов; в ряде случаев клинические признаки артрита отходят на второй план).
• Синдром Фелти (сочетание полиартрита и спленомегалии; возможен вариант без спленомегалии, но с лейкоцитопенией, нейтропенией, висцеритами).
• Синдром Стилла.
• Ювенильный ревматоидный артрит (начало заболевания до 16 лет):
  • аллергосептический синдром;
  • суставно-висцеральная форма с ограниченными висцеритами.
• Суставно-висцеральная форма:
  • ревматоидный васкулит;
  • поражение сердца, лёгких, почек, органов пищеварения;
  • поражение нервной системы.

Диагностика

При анализе крови исследуют СОЭ, ревматоидный фактор (ревмо-фактор), количество тромбоцитов и т. д. Наиболее прогрессивным анализом является титр антител к циклическому цитруллин-содержащему пептиду — АЦЦП, анти-ЦЦП, anti-CCP (Мазуров, 2005, с. 103). Специфичность этого показателя составляет около 90 % (там же), при этом он присутствует в 79 % сывороток от больных РА.[1]

Диагностически важными клиническими особенностями являются отсутствие изменений цвета кожи над воспалёнными суставами, развитие тендосиновитов сгибателей или разгибателей пальцев кистей и формирование амиотрофий, типичных деформаций кистей, так называемая «ревматоидная кисть».

Критериями неблагоприятного прогноза являются:

• вовлечение новых суставов при последующем обострении;
• системный характер болезни;
• персистирующая активность болезни при отсутствии ремиссии более года;
• стойкое увеличение СОЭ;
• ранние (до четырёх месяцев) рентгенологические изменения со стороны поражённых суставов — быстрое прогрессирование деструктивных изменений;
• носительство антигенов HLA-DR4; плохая переносимость базисных препаратов.

Симптомы

Ревматоидный артрит может начаться с любого сустава, но чаще всего начинается с мелких суставов на пальцах, руках и запястьях. Обычно поражение суставов симметрично, то есть если болит сустав на правой руке, значит должен заболеть тот же сустав на левой. Чем больше суставов поражено, тем более продвинута стадия болезни.

Другие частые симптомы:

• Усталость, астеновегетативный синдром
• Утренняя скованность. Обычно, чем дольше длится скованность, тем активней заболевание.
• Слабость
• Похожие на грипп симптомы, включая невысокий жар.
• Боли при длительном сидении
• Вспышки активности заболевания, сопровождающиеся ремиссией.
• Мышечные боли
• Потеря аппетита, депрессия, потеря веса, анемия, холодные и/или потные ладони и ступни
• Нарушение работы слюнных и слезных желез, вызывающее недостаточную выработку слёз и слюны.

Лечение

При наличии инфекции или подозрении на неё (туберкулёз, иерсиниоз и т. п.) необходима терапия соответствующим антибактериальным препаратом. При отсутствии ярких внесуставных проявлений (например, высокой лихорадки, синдрома Фелти или полиневропатии) лечение суставного синдрома начинают с подбора нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). В наиболее воспалённые суставы можно вводить кортикостероидные препараты. Иммунокомплексная природа болезни делает показанным проведение курсов плазмафереза, в большинстве случаев дающего выраженный эффект. Нестойкость результатов указанной терапии является показанием к присоединению так называемых базисных средств. Эти препараты действуют медленно, поэтому должны применяться не менее 6 мес, а при отчётливом положительном эффекте лечение ими обязательно продолжается и дальше (годами).

Важным моментом в лечении ревматоидного артрита является профилактика остеопороза — восстановление нарушенного кальциевого баланса в направлении повышения всасывания его в кишечнике и уменьшения выведения из организма. Необходимым компонентом в комплексе противоостеопоротических мероприятий является диета с повышенным содержанием кальция. Источниками кальция являются молочные продукты (особенно твёрдый сыр, содержащий от 600 до 1000 мг кальция на 100 г продукта, а также плавленый сыр; в меньшей степени творог, молоко, сметана), миндаль, лесные и грецкие орехи и т. д., а также препараты кальция в сочетании с витамином D или его активными метаболитами.

Важное значение в лечении имеет лечебная физкультура, направленная на поддержание максимальной подвижности суставов и сохранение мышечной массы.

Физиотерапевтические процедуры (электрофорез нестероидных противовоспалительных средств, фонофорез гидрокортизона, аппликации димексида) и санаторно-курортное лечение имеют вспомогательное значение и применяются лишь при небольшой выраженности артрита.

При стойком моно- и олигоартрите проводят синовэктомию либо введением в сустав изотопов золота, иттрия и др., либо хирургическим путём. При стойких деформациях суставов проводят реконструктивные операции.

Современная терапия

Системная медикаментозная терапия включает применение четырёх групп препаратов:

1. симптоматическое лечение — нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикостероиды(ГКС),
2. базисные противоревматические препараты,
3. генно-инженерные биологические (контролирующие течение болезни) препараты цитостатическими иммунодепрессантами.

Нестероидные противовоспалительные препараты

Современные НПВП оказывают выраженное противовоспалительное действие, которое обусловлено угнетением активности циклооксигеназы (ЦОГ) — ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты. Особый интерес представляет открытие двух изоформ ЦОГ, которые определены как ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и играют разную роль в регуляции синтеза простагландинов (ПГ). Доказано, что НПВП угнетают активность изоформ ЦОГ, но их противовоспалительная активность обусловлена угнетением именно ЦОГ-2.

Большинство известных НПВП подавляют прежде всего активность ЦОГ-1, чем и объясняется возникновение таких осложнений, как индуцированная НПВС гастропатия (в частности, образование эрозий и язв), нарушение функции почек, энцефалопатия, гепатотоксичность.

Таким образом, в зависимости от характера блокирования ЦОГ, НПВП делят на неселективные и ингибиторы ЦОГ-2 («коксибы»).

Представителями относительно селективных ингибиторов ЦОГ-2 являются мелоксикам, лорноксикам и другие представители класса «оксикамов» и нимесулид. Представителями высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 являются целекоксиб и эторикоксиб. Эти препараты имеют минимальные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта при сохранении высокой противовоспалительной и анальгетической активности. Ингибиторы ЦОГ-2 могут использоваться во всех программах лечения ревматоидного артрита, где требуется применение НПВП. Мелоксикам в начале лечения при активности воспалительного процесса назначают по 15 мг/сут, а в дальнейшем переходят на 7,5 мг/сут в качестве поддерживающей терапии. Нимесулид назначается в дозе 100 мг два раза в сутки.

Целекоксиб — специфический ингибитор ЦОГ-2 — назначается по 100—200 мг два раза в сутки. Для пожилых людей подбор дозировки препарата не требуется. Однако у пациентов с массой тела ниже средней (50 кг) желательно начинать лечение с самой низкой рекомендованной дозы.

Следует избегать комбинации двух или более НПВП, поскольку их эффективность остаётся неизменной, а риск развития побочных эффектов возрастает.

Глюкокортикостероиды

Новым подходом является использование высоких доз ГКС (так наз. «пульс-терапия») в комбинации с медленно действующими средствами, что позволяет повысить эффективность последних; комбинаций метотрексата с аминохинолиновыми производными, солями золота, сульфасалазином, а также селективным иммунодепрессантом циклоспорином.

При высокой степени активности воспалительного процесса используют ГКС, причём в случаях системных проявлений ревматоидного артрита — в виде пульс-терапии (только ГКС или в сочетании с цитостатиком — циклофосфамидом), без системных проявлений — в виде курсового лечения. ГКС также применяют как поддерживающую противовоспалительную терапию при неэффективности других лекарственных средств.

В ряде случаев ГКС используются в качестве локальной терапии. Показаниями к их применению являются: преимущественно моно- или олигоартрит крупных суставов; затянувшийся экссудативный процесс в суставе; преобладание «локального статуса» над системным; наличие противопоказаний к системному использованию ГКС. При внутрисуставном введении депо-формы кортикостероидов оказывают и системное действие. Препаратом выбора является бетаметазона дипропионат («Дипроспан»), оказывающий пролонгированное действие.

Базисные антиревматические препараты

Базисные препараты по-прежнему играют первостепенную роль в комплексной терапии ревматоидного артрита, но сейчас наметился новый подход к их назначению. В отличие от хорошо известной тактики постепенного наращивания терапии ревматоидного артрита («принцип пирамиды»), теперь пропагандируется раннее агрессивное лечение базисными препаратами сразу после установления диагноза, цель которого — модификация течения ревматоидного артрита и обеспечение качественной ремиссии заболевания. Основанием для этого являются отсутствие на ранней стадии ревматоидного артрита паннуса, деформаций, остеопении, тяжёлых осложнений, сформированных аутоиммунными механизмами, высокая вероятность развития ремиссии.

Основными лекарственными средствами базисной терапии ревматоидного артрита являются: метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, препараты золота (в настоящее время в России не применяются), пеницилламин, аминохинолиновые препараты (напр., гидроксихлорохин). К средствам резерва относятся циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин.

Неэффективные на протяжении 1,5-3 месяцев базисные препараты должны быть заменены или использованы их комбинации с ГКС в малых дозах, что позволяет снизить активность ревматоидного артрита до начала действия первых. Шесть месяцев — критический срок, не позднее которого должна быть подобрана действенная базисная терапия.

В процессе лечения базисными препаратами тщательно наблюдают за активностью болезни, а также за появлением и развитием побочных эффектов.

Биологические средства

При ревматоидном артрите синовиальные мембраны секретируют большое количество фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы который также разрушает дисульфидные связи в клеточной мембране. При этом наблюдается «утечка» протеолитических ферментов из клеточных лизосом, которые вызывают повреждения близлежащих костей и хрящей. Организм отвечает на это путём выработки цитокинов, среди которых наиболее известен фактор некроза опухоли (ФНО). Каскады реакций в клетках, которые запускаются цитокинами, ещё больше усугубляют симптомы болезни. Хроническое ревматоидное воспаление, ассоциированное с ФНО, очень часто вызывает повреждения хрящей и суставов, ведущие к физической нетрудоспособности.

Для лечения при устойчивости артрита к базисным препаратам используются:
(1) Блокаторы цитокинов/хемокинов и их рецепторов (антицитокиновые препараты):

• Ингибиторы ФНО (антитела к ФНО и «растворимые» рецепторы к ФНО):
  • Адалимумаб («Хумира»)
  • Голимумаб («Симпони»)
  • Инфликсимаб («Ремикейд»)
  • Цертолизумаба пэгол («Симзия»)
  • Этанерцепт («Энбрел»)
• Моноклональные антитела к рецепторам к интерлейкину-6 (sIL-6R, mIL-6R) — тоцилизумаб («Актемра»)
• Моноклональные антитела к интерлейкину-1 — анакинра («Кинерет», препарат в РФ не зарегистрирован)
• Моноклональные антитела к интерлейкинам-12 и 23 — устекинумаб («Стелара»)

(2) Антилимфоцитарные препараты:

• Моноклональные антитела к мембранным рецепторам CD20, истощающие пул продуцирующих антитела B-лимфоцитов — ритуксимаб («Мабтера»)
• Гибридные белки CTLA-4 + F_c-IgG₁, блокирующие активацию Т-лимфоцитов — абатацепт («Оренсия»)

(3) Пероральные низкомолекулярные ингибиторы путей внутриклеточной путей передачи сигналов Jak-STAT — тофацитиниб («Яквинус»)

В период прогрессирования ревматоидного артрита ФНО вырабатывается иммуннокомпетентными клетками, присутствующими в суставе, и обуславливает развитие воспалительного процесса в синовальных мембранах. Повреждения суставов у пациентов с ревматоидным артритом наблюдается в виде сужения суставного пространства между костями и эрозированием костей в суставном пространстве. Клинические испытания моноклональных антител показали, что их применение замедляет повреждение суставов.

Перспективным также является использование специфических регуляторов дифференцировки T-лимфоцитов — таких препаратов, как, например, галофугинон.

Миорелаксанты

Миорелаксанты не эффективны для облегчения болей при ревматоидном артрите.

Прогноз

Ревматоидный артрит сокращает продолжительность жизни в среднем на 3—12 лет. Исследования 2005 года, проведённое Клиникой Майо, показало, что риск сердечных заболеваний в два раза выше у страдающих ревматоидным артритом, независимо от других факторов риска, таких как диабет, алкоголизм, повышенный холестерин и ожирение. Механизм, из-за которого повышается риск сердечных заболеваний, неизвестен; наличие хронического воспаления считается значимым фактором. Возможно, использование новых биологических препаратов способно увеличить продолжительность жизни и снизить риски для сердечно-сосудистой системы, а также замедлить развитие атеросклероза. Ограниченные исследования демонстрируют снижение рисков сердечно-сосудистых заболеваний, при этом наблюдается рост общего уровня холестерина при неизменном индексе атерогенности.