Другие антипсихотические и нейролептические препараты

Антипсихотические препараты, или антипсихотики, или нейролептические средства, или нейролептики (от др.-греч. νεῦρον — нерв и ληπτικός — вбирающий, втягивающий), — психотропные препараты, подавляющие психическую (высшую) нервную деятельность, эмоциональное состояние, поведение и способные устранять бред, галлюцинации, другие проявления психоза; при этом они не нарушают сознания, однако подавляют психомоторное возбуждение. Другие, ранее употреблявшиеся названия этих препаратов — нейроплегики, антишизофренические средства, большие транквилизаторы, атарактики.

История и общая характеристика

До открытия нейролептиков при купировании психозов применялись в основном препараты растительного происхождения (красавка, белена, опиаты), бромиды, внутривенное введение кальция и наркотический сон. В конце 40-х годов XX века при терапии психозов стали использоваться соли лития и антигистаминные средства. Кроме того, применялись инсулинокоматозная и электросудорожная терапия, а также психохирургия (лоботомия).

Самым первым антипсихотиком являлся хлорпромазин (аминазин), который синтезировался как антигистаминный препарат в 1950; его эффективность была обнаружена в 1952 году при проведении предварительных испытаний. Аминазин вышел на рынок и широко применялся с 1953 года для усиления наркоза и как успокаивающее средство, в том числе при шизофрении. Выделенный в 1952 году резерпин (алкалоид раувольфии) тоже применялся в качестве нейролептического препарата, но затем уступил место более эффективным препаратам в связи с его относительно низкой антипсихотической активностью. В 1950-е годы для лечения психозов применялись и другие алкалоиды раувольфии: дезерпидин (гармонил), ресцинамин (модерил) и раудиксин, которые тоже уступили место синтетическим нейролептикам. В 1958 году появились такие синтезированные антипсихотики первого поколения, как галоперидол, трифлуоперазин (трифтазин), тиопроперазин (мажептил) и др.

Термин «нейролептики» часто используют как название антипсихотических препаратов первого поколения — так называемых типичных (классических) антипсихотиков. Предложен был термин «нейролептики» в 1967 году, когда разрабатывалась классификация первых психотропных средств, и относился главным образом к препаратам, которые не только имеют выраженное антипсихотическое действие, но и способны часто вызывать характерные для них неврологические (экстрапирамидные) расстройства — нейролептический паркинсонизм, акатизию, дистонические реакции и др. В особенности часто эти побочные эффекты развиваются на фоне приёма таких антипсихотических средств, как галоперидол, аминазин и трифтазин, и нередко сопровождаются психическими побочными действиями: депрессия, выраженный страх и тревога, эмоциональная индифферентность.

Первоначально даже считалось, что развитие антипсихотического эффекта невозможно без появления экстрапирамидных расстройств и что терапевтический эффект можно соотносить и замерять по выраженности этих неврологических побочных действий. Однако впоследствии появились препараты нового ряда: клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин, амисульприд, зипразидон, арипипразол и др., — которые вызывают характерные для типичных нейролептиков побочные действия (прежде всего в неврологической сфере) значительно реже. Появление этих препаратов, называемых атипичными антипсихотиками (атипичными нейролептиками), поставило под сомнение сам термин «нейролептик» в его прежнем понимании. Вместо этого термина в отношении данных препаратов часто употребляется термин «антипсихотики».

Названия «большие транквилизаторы» (major tranquilizers) и «атарактики» (ataractics) нейролептики носили по причине вызываемого ими выраженного седативного, снотворного и транквилизирующе-противотревожного эффекта и специфического состояния безразличия к внешним стимулам («атараксии»). Эти названия вышли из употребления, поскольку седативным и снотворным эффектом обладают не все нейролептики, а некоторые из них, напротив, даже обладают активирующим, растормаживающим и энергизирующим действием, особенно заметным в малых дозах.

Во второй половине 1960-х годов были разработаны и введены в практику первые представители парентеральных пролонгированных форм нейролептиков (флуфеназин-деканоат, флуфеназин-энантат, перфеназин-энантат, флупентиксол-деканоат, флушпирилен). В 1968 году появился клозапин, родоначальник группы атипичных нейролептиков, практически не вызывающий экстрапирамидных побочных эффектов, а в конце 1980-х — начале 1990-х годов другие атипичные антипсихотики. Однако после того, как в 1970-х годах в Финляндии умерло 8 из 16 пациентов, у которых при приёме клозапина развился агранулоцитоз, данный препарат был удалён с американского рынка, хотя продолжал использоваться в других странах. В 1990 году поступил в повторную продажу в США, поскольку было выяснено, что он эффективен при шизофренических психозах, резистентных к терапии, и менее склонен вызывать характерные для других антипсихотиков побочные действия.

С конца 1980-х годов начали создаваться и получать распространение в клинической практике «клозапиноподобные» атипичные нейролептики. В 1988—1993 годах был создан и введен в клиническую практику рисперидон, в 1992—1996 годах — оланзапин, в 1992—1997 годах — кветиапин, в 1990—1997 годах — сертиндол, в 1993—2000 годах — зипрасидон, в 2006—2009 годах — азенапин. Частичный агонист дофаминовых рецепторов арипипразол был введен в клиническую практику в 2002 году.

Показания

Основным свойством антипсихотиков является способность эффективно влиять на продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации и псевдогаллюцинации, иллюзии, нарушения мышления, расстройства поведения, психотические возбуждение и агрессивность, мания). Помимо этого, антипсихотики (в особенности атипичные) часто назначаются для лечения депрессивной и/или негативной (дефицитарной) симптоматики (апато-абулии, эмоционального уплощения, аутизма, десоциализации и др.). Тем не менее, в некоторых источниках высказывается сомнение по поводу способности этих средств влиять на дефицитарную симптоматику изолированно от продуктивной: исследований по эффективности атипичных антипсихотиков относительно преобладающей негативной симптоматики выполнено не было. Предполагается, что они устраняют лишь так называемую вторичную негативную симптоматику благодаря редукции бреда и галлюцинаций у психотических больных, редукции лекарственного паркинсонизма при переводе с типичного нейролептика на атипичный или редукции депрессивной симптоматики.

Атипичные антипсихотики широко применяются в том числе и при биполярном аффективном расстройстве.

По указанию Американской психиатрической ассоциации, антипсихотики не следует использовать в качестве препаратов первого выбора для лечения поведенческих и психологических симптомов деменции. Также не следует назначать антипсихотики в качестве препаратов первого выбора при бессоннице. Как правило, два или более антипсихотических средств не должны назначаться при тех или иных расстройствах одновременно (за исключением случаев трёх неудачных попыток монотерапии, а также случаев, когда второй препарат назначается на фоне постепенного снижения дозировки первого).

Недопустимо одновременное назначение двух нейролептиков с преимущественно антипсихотическим эффектом (например, галоперидол + трифлуоперазин или галоперидол + мажептил) либо двух препаратов с седативным эффектом (например, хлорпромазин + тизерцин или тизерцин + хлорпротиксен). Одновременно три и более нейролептика не следует применять ни при каких обстоятельствах. Атипичные и типичные нейролептики не следует назначать одновременно, за исключением коротких периодов смены лечения.

Механизм действия, терапевтический и побочные эффекты

Все известные сегодня антипсихотики обладают общим механизмом антипсихотического действия, так как снижают передачу нервных импульсов в тех системах мозга, где передатчиком нервных импульсов является дофамин:

• Мезолимбический путь. Снижение дофаминергической передачи в этом пути является необходимым условием антипсихотического действия, под которым подразумевается снятие продуктивной симптоматики (бреда, галлюцинаций и т. п.).
• Мезокортикальный путь. Считается, что снижение уровня дофамина в мезокортикальной области приводит к возникновению таких симптомов шизофрении, как негативные расстройства (сглаживание аффекта, апатия, бедность речи, ангедония, десоциализация и др.) и когнитивные нарушения (дефициты внимания, рабочей памяти, исполнительных функций). Блокада дофаминовых рецепторов в мезокортикальном пути при использовании типичных антипсихотиков нередко приводит — особенно при длительной терапии — к усилению негативных расстройств, усилению когнитивной дисфункции, нарушению высших интегративных функций мозга.
• Нигростриарный путь. Блокада дофамина в этом пути приводит к типичным для нейролептиков неврологическим побочным эффектам (экстрапирамидные расстройства): (паркинсонизму, акатизии, дистонии, тризму челюстей, слюнотечению, острой и поздней дискинезии), наблюдаемым более чем в 60% случаев при лечении типичными антипсихотиками.
• Тубероинфундибулярный путь (лимбическая система — гипоталамус — гипофиз). Блокируя дофаминовые рецепторы гипофиза, нейролептики приводят к повышению уровня гормона пролактина (гиперпролактинемии), которое может обусловливать ряд других побочных эффектов: галакторею, гинекомастию, нарушения менструального цикла, половые дисфункции, депрессию, повышенный риск остеопороза, риск развития онкологической патологии, бесплодия, возникновения опухоли гипофиза. Действуя на гипоталамус, нейролептики тормозят также секрецию кортикотропина и соматотропного гормона.

Благодаря снижению возбудимости D2-дофаминовых рецепторов триггерной зоны рвотного центра нейролептики могут ослаблять тошноту, рвоту и икоту.

Для всех современных антипсихотиков характерен феномен так называемого «антипсихотического порога», ниже которого антипсихотическое действие не реализуется и проявляются лишь неспецифические эффекты — снотворный, седативный и противотревожный либо же, напротив, активирующий и растормаживающий, а также противорвотный. Для антипсихотического действия необходима блокада дофаминергической активности не менее чем на 65% (в первую очередь рецепторов D2-типа); повышение пролактина возникает при блокаде 72% и более рецепторов; экстрапирамидные расстройства — при блокаде 78% и более. По другим данным, эти показатели составляют 60—65%, 75% и 80% соответственно. Получающийся диапазон (блокада 60—80% дофаминовых рецепторов) составляет так называемое «терапевтическое окно», позволяющее, с одной стороны, добиться терапевтического эффекта, с другой — избежать гиперпролактинемии и экстрапирамидных расстройств.

Помимо блокирования дофаминергической системы головного мозга, нейролептикам присуще также блокирование α-адренергической системы головного мозга. В зависимости от принадлежности к той или иной химической группе нейролептикам в различной мере свойственны серотонинблокирующий, м-холиноблокирующий и H₁-гистаминоблокирующий эффекты, обусловливающие разнообразный спектр желательной и нежелательной фармакологической активности, при этом центральное действие (действие на ЦНС) преобладает над периферическим. В отличие от антипсихотического эффекта нейролептиков, их нейролептический (седативный) эффект обусловлен центральным α-адреноблокирующим и — в меньшей степени — м-холиноблокирующим и H₁-гистаминоблокирующим действием. Нейролептический (седативный) эффект проявляется угнетением реакции на внешние стимулы, ослаблением психомоторного возбуждения и аффективного напряжения, подавлением чувства страха, снижением агрессивности, психической и двигательной заторможенностью, апатией, сонливостью, ослаблением мотивации, инициативы, потерей интереса к окружающему, а также вегетативными нарушениями.

Считается, что группа типичных антипсихотиков воздействует прежде всего на дофаминовые рецепторы; группа атипичных влияет на метаболизм дофамина в меньшей степени, в большей — на метаболизм серотонина и других нейротрансмиттеров; соответственно, они реже вызывают экстрапирамидные расстройства, гиперпролактинемию, нейролептическую депрессию, а также негативную симптоматику и нейрокогнитивный дефицит. Однако эта закономерность не абсолютна: некоторые атипичные антипсихотики (например, амисульприд) избирательно блокируют только дофаминовые рецепторы, и низкий риск экстрапирамидных расстройств при их приёме связан с меньшим, чем при приёме типичных, воздействием на нигростриарный путь. Степень воздействия на различные типы рецепторов варьирует и у типичных нейролептиков, в зависимости от чего выделяют антипсихотические нейролептики (воздействующие в большей мере на дофаминовые рецепторы), такие как галоперидол, трифтазин, сульпирид, и седативные нейролептики, такие как дроперидол, аминазин, левомепромазин, хлорпротиксен, неулептил. В частности, галоперидол воздействует на рецепторы следующим образом: D₂ > D₁ = D₄ > α₁ > 5HT₂, аминазин — следующим образом: α > 5HT₂ ≥ D₂ > D₁. Тем не менее разделение нейролептиков на антипсихотические и седативные довольно условно, так как при увеличении дозы все нейролептики оказывают угнетающее действие на психическую и двигательную активность.

Блокада α₁-адренорецепторов нейролептиками приводит к снижению артериального давления, ортостатической гипотонии, явлениям вазодилатации, развитию головокружения, сонливости, рефлекторной тахикардии, задержке эякуляции; блокада α-адренорецепторов и серотониновых рецепторов — к гипотермии; H₁-гистаминовых рецепторов — к гипотензии, росту потребности в углеводах и увеличению массы тела, седации, противоаллергическому и противозудному действию.

С блокадой ацетилхолиновых рецепторов связаны антихолинергические побочные эффекты некоторых антипсихотиков: возможность когнитивных нарушений, сухость во рту, запоры, задержка мочи, тахикардия, расстройства терморегуляции, нарушение аккомодации, повышение внутриглазного давления, половые дисфункции, фармакогенный делирий. Возможно развитие сонливости, спутанности сознания. Нейролептики, обладающие антихолинергической активностью, реже вызывают экстрапирамидные расстройства, так как дофаминергическая и холинергическая системы находятся в антагонистических отношениях: блокада мускариновых ацетилхолиновых рецепторов I типа (М₁-холинорецепторы) приводит к активизации дофаминергической передачи.

Блокада 5-HT_1А рецепторов обуславливает антидепрессивный и анксиолитический (противотревожный) эффект некоторых нейролептиков; блокада 5-HT_2А — предотвращение экстрапирамидных расстройств и снижение негативных симптомов.

Нейролептики могут снижать секрецию гормона роста, адренокортикотропного гормона, тиреотропного гормона, окситоцина, антидиуретического гормона, повышать секрецию меланостимулирующего гормона.

При приёме нейролептиков возможны такие побочные эффекты, как функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы с изменениями на ЭКГ в виде увеличения интервала QT, снижения зубца Гили, его инверсии; кроме тахикардии, возможна брадикардия. При длительном приёме типичных нейролептиков группы фенотиазинов (аминазина, трифтазина, тизерцина, тиоридазина и др.) возможно развитие хронического гипотензивного состояния, приводящего к постоянной ишемии миокарда. Нейролептики могут вызывать миокардиодистрофию, лекарственный миокардит, кардиомиопатию, по своим клиническим и электрокардиографическим проявлениям сходную с идиопатической дилатационной кардиомиопатией.

В серии многочисленных публикаций западных исследователей доказана связь между назначением антипсихотиков (как старых, типичных, так и новых, атипичных) и внезапной сердечной смертью. Другими авторами отмечается, что значительный риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, риск инфаркта миокарда и инсульта при приёме антипсихотиков объясняется, в частности, их влиянием на липидный обмен при высокой лекарственной нагрузке. Дислипидемия и резкое повышение массы тела при приёме антипсихотиков могут провоцировать также возникновение сахарного диабета 2-го типа.

Особенно высок риск сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, получающих комбинированную терапию типичными и атипичными нейролептиками. Атипичные антипсихотики с большей вероятностью могут вызывать инсульт и сахарный диабет, чем типичные, и вызывают бо́льшую прибавку массы тела по сравнению с галоперидолом.

Типичные нейролептики снижают порог судорожной готовности, способны приводить к развитию эпилептических припадков. Возможны также кожные аллергические реакции, фотосенсибилизация, дерматиты, пигментация кожи; нарушения картины крови (лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения); офтальмологические нарушения (отложение пигмента в сетчатке, помутнение роговицы, хрусталика).

Многие антипсихотики (прежде всего производные фенотиазина) оказывают гепатотоксическое действие, вплоть до развития холестатической желтухи, обусловленное комплексным (физико-химическим, аутоиммунным и прямым токсическим) воздействием на печень, что в ряде случаев может трансформироваться в хроническое поражение печени с нарушением ферментного метаболизма по типу «poor metabolizing» — «бедного» метаболизма.

Применение атипичных антипсихотиков может вызывать пневмонию. У пожилых людей антипсихотики вызывают возрастание риска пневмонии на 60%.

Атипичные антипсихотики могут вызывать потенциально опасное для жизни состояние — гипонатриемию.

Когнитивный эффект

На основании данных, полученных из открытых исследований, предполагалось, что атипичные антипсихотики эффективнее типичных в терапии нейрокогнитивной недостаточности. Но убедительных доказательств влияния атипичных антипсихотиков на нейрокогнитивные нарушения не существует, многие из проведённых исследований обнаруживают методологическую слабость (по данным P.D. Harvey, R.S. Keefe). В двухлетнем двойном слепом РКИ, построенном с учётом предшествующих методологических ошибок, M.F. Green и соавторы сравнивали эффекты галоперидола в низких дозах и рисперидона; не было обнаружено значимых различий в показателях, отражающих функциональное состояние вербальной памяти. В двойном слепом РКИ, проведённом R.S. Keefe и соавт., было показано, что терапия галоперидолом в низких дозах и оланзапином положительно влияла на нейрокогнитивные показатели, но значительных различий между препаратами обнаружено не было.

Как указывают некоторые обозреватели, положительный когнитивный эффект, приписываемый лишь новым лекарствам, отмечался в небольших исследованиях, спонсируемых корпорациями. Крупное изучение когнитивного эффекта в рамках независимого исследования CATIE показало, что и перфеназин, и новые средства дают одинаковый и небольшой эффект в ослаблении когнитивного дефицита. А в исследовании 2007 года было показано, что улучшенные показатели могут возникать из-за приспособления пациентов к повторяющимся тестам, представляя собой эффект обучения (англ. practice effect).

Вопрос о воздействии антипсихотиков 1 и 2 поколения на когнитивную сферу остаётся спорным; для создания адекватных методов измерения когнитивных показателей при шизофрении и согласованного поиска терапевтических методов Университетом Калифорнии совместно с NIMH создан проект MATRICS (англ. Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia, «Исследования методов измерения и терапии для улучшения когнитивной сферы при шизофрении»).

Поддерживающая терапия и противорецидивный эффект

Поддерживающая терапия антипсихотиками у пациентов с шизофренией проводится с целью продолжения контроля за симптомами и профилактики рецидивов. В мета-анализе от 2012 года результаты ясно показывают превосходство антипсихотических препаратов по сравнению с плацебо в предотвращении рецидивов. Этот эффект, однако, должен сопоставляться с побочными эффектами, в том числе долгосрочными, антипсихотиков. В мета-анализе не найдено различий между эффектами антипсихотиков первого и второго поколения и не найдено различий между «резкой» и «постепенной» отменой препарата по влиянию на число рецидивов, что идёт вразрез с «теорией сверхчувствительности психоза».

Однако существуют и другие данные мета-анализов. Так, мета-анализ, опубликованный в 2009 году, показал, что оланзапин, рисперидон и сертиндол демонстрировали в некоторых длительных исследованиях превосходство противорецидивной эффективности над типичными нейролептиками; в случаях амисульприда, арипипразола и клозапина значимого различия по сравнению с типичными антипсихотиками выявлено не было.

Ещё один мета-анализ, опубликованный в 2005 году, тоже обнаружил превосходство некоторых из атипичных антипсихотиков в сравнении с типичными, редуцировавшими частоту рецидивов лишь на 1/3: столь низкий показатель, вероятно, следует объяснить плохим комплайенсом из-за тяжёлых побочных эффектов типичных антипсихотиков.

Большинство исследований долгосрочного антипсихотического лечения людей с шизофренией и сходными состояниями излишне короткие и игнорируют влияние побочных эффектов, связанных с прекращением приёма антипсихотиков. Обычно тот факт, что антипсихотики, как и другие лекарственные средства, при прекращении приёма могут вызывать синдром отмены, не учитывается должным образом при разработке протокола исследования или интерпретации его результатов. Пациенты, которые в рамках исследований прекращают приём антипсихотических препаратов, могут испытывать синдром отмены, обычно включающий тревогу и возбуждение, и этот синдром может быть ошибочно принят за рецидив основного состояния. К тому же общепринятые критерии рецидива в рамках таких исследований не применяются: используемые критерии включают в себя неспецифические симптомы, такие как возбуждение и враждебность, которые, вероятно, могут быть усилены физиологическими изменениями, возникающие при отмене антипсихотиков. Только в небольшом количестве исследований указываются продуктивные психотические симптомы, такие как бред и галлюцинации.

Хотя ожидается, что синдром отмены должен быть менее длительным, чем настоящий рецидив, в действительности слишком мало известно о течении синдрома отмены антипсихотиков; возможно, он может сохраняться в течение длительных периодов после окончания продолжительного лечения. К тому же синдром отмены сам по себе может сделать рецидив основного заболевания более вероятным. В большинстве исследований, где осуществлялась отмена антипсихотиков у пациентов с шизофренией, рецидивы возникают вскоре после момента отмены, и один мета-анализ показал, что постепенная отмена снижает риск рецидива, хотя более поздний мета-анализ не подтвердил этот вывод. Тем не менее может случиться так, что постепенная отмена, производящаяся в среднем в течение четырёх недель (как в тех исследованиях, которые охватил этот более поздний мета-анализ), не является достаточно постепенной для пациентов, принимавших препараты в течение многих лет.

Кроме того, одна из проблем, связанных с существующими исследованиями, заключается в том, что большинство из них сосредоточивается на рецидивах в качестве основного результата и лишь немногие предоставляют данные о других результатах, таких как функционирование, качество жизни, работоспособность, агрессивное поведение и насилие. Например, в одном из мета-анализов только три исследования предоставили данные о качестве жизни. Только в двух исследованиях были представлены данные о трудоустроенности, а данные о функционировании не сообщались. Ни одно исследование из включённых в этот мета-анализ не длилось дольше года, и в большинстве из них производилось внезапное прекращение приёма нейролептиков.

Некоторые исследователи указывают на сомнительность эффективности и возможный вред от долгосрочной терапии нейролептиками при шизофрении. В качестве доводов они приводят данные о 8 долгосрочных исследованиях, в которых пациенты изучались от 7 до 20 лет. Ни одно из этих исследований не показало пользы от длительного назначения нейролептиков, а переносить данные краткосрочных исследований, длящихся всего несколько лет, на случаи многолетней терапии нейролептиками некорректно. Мало внимания при оценке соотношения вреда и пользы от продолжительной терапии нейролептиками было уделено новым сведениям о психозах сверхчувствительности и возможным негативным эффектам от воздействия на дофаминовые рецепторы на мотивацию и работоспособность.

Данные нескольких исследований с продолжительностью наблюдения более года свидетельствуют, что разница в частоте рецидивов между пациентами, получающими антипсихотические препараты, и теми, кто прекратил их приём, со временем уменьшается. Первое действительно долгосрочное наблюдение показало, что те из пациентов, страдавших первым психотическим эпизодом, которые участвовали в программе постепенного снижения и отмены антипсихотиков, лучше функционировали при семилетнем наблюдении, чем получавшие поддерживающее лечение, и не демонстрировали повышенного риска рецидива. По-видимому, длительный приём антипсихотиков может негативно повлиять на уровень социального функционирования.

Результаты долгосрочного когортного исследования с участием людей с ранним психозом, охватившие пятнадцать и двадцать лет, свидетельствуют о том, что люди, принимающие антипсихотики на постоянной основе, находятся в худшем состоянии, чем люди, в течение некоторых периодов не принимающие антипсихотики. Этот эффект сохранялся даже после учёта ранних прогностических факторов. Более того, участники с диагнозом «шизофрения», не принимавшие антипсихотики, показали лучшие результаты, чем участники, у которых были диагностированы другие формы психоза (обычно связанные с лучшим прогнозом) и которые, тем не менее, непрерывно принимали антипсихотики.

Мало известно том, как пациенты оценивают степень вреда рецидива в сравнении с другими исходами. Например, если рецидив не является тяжёлым, а побочные эффекты препаратов воспринимаются как инвалидность, пациенты могут принять рецидив в качестве цены, которую стоит заплатить. Хотя некоторые исследователи предполагали, что рецидивы ухудшают прогноз заболевания, данные испытаний, посвящённых прекращению терапии, указывают на то, что психическое состояние возвращается к норме после возобновления медикаментозного лечения. Предположения, что рецидив является показателем нейротоксического процесса, не подтверждаются клиническими или нейробиологическими данными.

В клинической практике большинству людей, испытавших более одного психотического эпизода, рекомендуют оставаться на длительном лечении антипсихотиками, при этом даётся слишком мало указаний относительно того, следует ли когда-либо прекращать приём препаратов и если да, то как именно это следует делать. Многие пациенты считают такой подход неприемлемым и прекращают терапию самостоятельно без поддержки специалистов, что, вероятно, приводит к осложнениям, связанным с внезапным прекращением приёма препаратов, включая рецидивы.

В русскоязычных источниках отмечалось, что при применении типичных нейролептиков пациенты часто нарушают рекомендованный режим амбулаторной терапии, что приводит к быстрому развитию рецидива; при приёме атипичных нейролептиков пациенты в целом лучше соблюдают режим лечения, рецидивы заболевания происходят реже.

Восприятие эффектов пациентами

Сами пациенты неоднозначно описывают влияние нейролептиков на своё самочувствие, поведение, эмоции и чувство собственной личности. Общей темой при интервью с принимающими нейролептики людьми было их указание на возникшую заторможенность мышления, отупение, потерю мотивации и подавленные эмоции. Пациенты говорили, что из-за нейролептиков они чувствуют себя «как зомби» и «как овощ». Этот эффект переживался людьми как мучительный и вызывал у них трудности в повседневной жизни. В качестве положительного эффекта многие пациенты описывали влияние нейролептиков на некоторые симптомы психического расстройства, например на слуховые галлюцинации. Люди утверждали, что благодаря нейролептикам их стали меньше беспокоить «голоса» и навязчивые мысли. Также ряд людей утверждал, что благодаря седативному эффекту нейролептиков им стало проще засыпать и вообще они стали чувствовать себя спокойнее.

Распространёнными являются жалобы пациентов на чувство потери собственной личности под воздействием нейролептиков, утрату важных черт характера, ощущение себя ненастоящим. Однако существует небольшое количество пациентов, которые описывают, что эффект нейролептиков позволил им чувствовать себя снова нормальными, позволил вернуться к прежним занятиям, которые раньше приносили им радость. У значительного числа пациентов выработалось пассивное отношение к назначенным им нейролептикам, наряду с общей потерей самостоятельности и снижением способности принимать решения. Ряд пациентов безропотно терпели неприятные эффекты препаратов и не высказывали жалоб по этому поводу. Другие пациенты не могли объяснить, почему они принимают эти препараты, и говорили, что делают это только потому, что так сказал им доктор. Пациенты регулярно утверждали, что у них просто нет выбора и они вынуждены принимать нейролептики, чтобы избежать обострения и повторной госпитализации в психиатрическую больницу, хотя побочные эффекты им представляются тяжёлыми. В таких случаях люди расценивали нейролептики как «меньшее из двух зол».

Фармакокинетика

Для большинства нейролептиков характерна быстрая всасываемость при пероральном приёме. Ещё одна важная особенность антипсихотиков — непредсказуемая биодоступность (около 30—60%), обусловленная пресистемным метаболизмом (частичной биотрансформацией в печени, кишечнике) и/или снижением моторики желудочно-кишечного тракта, которое вызывают антипсихотики с холинолитическим действием.

Когда антипсихотики вводятся внутримышечно, их биодоступность увеличивается в 10—40 раз по сравнению с пероральным введением, но тоже является непредсказуемой (из-за преципитации в мышце).

Антипсихотики легко связываются с белками (на 90—95% процентов). Они хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, через плаценту; накапливаются в тканях мозга, лёгких, других хорошо васкуляризованных органов. У большинства нейролептиков объём распределения очень высок — от 13 до 30 л/кг; иными словами, эти препараты накапливаются в тканях и органах в гораздо более высоких концентрациях, чем в плазме крови. Например, содержание аминазина в мозге в 4—5 раз выше, чем в плазме крови, содержание галоперидола — в 10 раз, клозапина — в 12—50 раз выше, чем его концентрация в плазме крови.

Нейролептики легко проникают через плаценту и благодаря этому при приёме их во время беременности в высоких дозах могут обусловливать развитие экстрапирамидных нарушений у новорождённых.

Подвергаются биотрансформации (окислению, деметилированию, гидроксилированию, конъюгации с глюкуроновой кислотой и дегалогенизированию) в печени, лёгких, мозге, почках, кишечнике с образованием активных и неактивных метаболитов. В частности, аминазин потенциально может образовывать до 168 метаболитов; из них 70 были обнаружены у человека, однако лишь 10—12 из этих метаболитов определяются в организме в значительных количествах. Метаболиты галоперидола неактивны (что отличает его от других нейролептиков), кроме одного метаболита, который в результате своей биотрансформации может снова превращаться в галоперидол.

У одних нейролептиков (аминазин) зависимость между суточной дозой и концентрацией препарата в плазме крови выражена слабо, у других (галоперидол, клозапин) проявляется линейная корреляция между этими показателями. У разных пациентов концентрация антипсихотиков в плазме крови может быть разной при одинаковой дозе. На скорость метаболизма и объём распределения антипсихотиков влияют пол, возраст, масса тела, курение. Между концентрацией нейролептиков в плазме и их терапевтическим эффектом тоже нет прямой зависимости, прямая зависимость выявлена только между максимальным содержанием нейролептиков в плазме и их периферическими эффектами, такими как блокада периферических адренергических и холинергических рецепторов (что сказывается на пульсе, размере зрачков, секреции слюны, возникновении ортостатической гипотензии и др.), характерными для многих нейролептиков.

Антипсихотики выводятся почками и с желчью главным образом в виде неактивных метаболитов. Период полувыведения у большинства типичных нейролептиков в среднем составляет 20—40 часов. При этом период полувыведения галоперидола может удлиняться с 18 часов при однократном приёме до 70 часов и более при курсовом лечении. Для пролонгированных форм нейролептиков характерны ещё более длительные периоды полувыведения — порядка 4—20 дней, обусловленные их замедленным всасыванием и элиминацией. Например, период полувыведения флуфеназина гидрохлорида приблизительно равен 20 часам, а период полувыведения его депо-формы энантата — 2—3 дням, период полувыведения депо-формы деконоата составляет до 18—21 дня. Вследствие этого высока и продолжительность нейролептического действия нейролептиков-пролонгов: она составляет от 1,5 до 4 недель для разных препаратов.

Из-за высокого сродства нейролептиков к белкам тканей, в том числе центральных структур, и по причине большого объёма распределения нейролептики элиминируются из крови гораздо быстрее, чем из ЦНС. Метаболиты некоторых нейролептиков обнаруживаются в моче на протяжении нескольких месяцев после отмены препарата.

Классификация

К группе атипичных антипсихотиков относятся клозапин, оланзапин, рисперидон, палиперидон, кветиапин, амисульприд, зипразидон, сертиндол, арипипразол, азенапин и др. Сульпирид и тиоридазин одни авторы относят к типичным антипсихотикам, другие — к атипичным.

В соответствии с последними данными разделение антипсихотиков на типичные и атипичные, основывающееся на их фармакологическом действии, возможно, стоит пересмотреть, так как атипичные нейролептики в значительной мере различаются по принципу действия, эффективности и побочным эффектам.

Среди типичных антипсихотиков выделяют:

1. Седативные (непосредственно после приёма оказывающие затормаживающий эффект): левомепромазин, хлорпромазин, промазин, хлорпротиксен, алимемазин,